A fost fondat în 1694, la îndemnul stolnicului Constantin Cantacuzino, de catre domnitorul Constantin Brâncoveanu sub numele de Academia Domneasca de la Sfântul Sava si era dispus initial în cladirile Manastirii Sfântul Sava, astazi Universitatea din Bucuresti. Curând va deveni una dintre cele mai importante academii din Balcani, alaturi de Academia din Fanar si Scoala Superioara a Patriarhiei Constantinopolului, ambele în Istanbul.^{[necesita citare]}

Limba folosita în cadrul procesului de educatie era cea greaca, pâna în 1818, când la initiativa lui Gheorghe Lazar, învatamântul a început sa se faca în limba româna la toate nivelurile. Colegiul cuprindea prin 1831 treptele de "umanioare" (gimnaziu) (patru ani), de "învataturi complementare" (trei ani) si de "cursuri speciale" (învatamânt superior, trei ani).

În cadrul colegiului s-a înfiintat prima biblioteca nationala a românilor, în anul 1836.^[1] În prezent, biblioteca Colegiului National „Sfântul Sava” are peste 31.000 de volume care sunt depozitate în dulapurile proiectate de Theodor Amman, fost profesor al liceului.

Academia s-a divizat în anul 1864 la initiativa domnitorului Alexandru Ioan Cuza, ramura academica fiind convertita în Universitatea din Bucuresti, iar cea de educatie secundara fiind organizata în ceea ce va fi numit mai târziu Colegiu National „Sfântul Sava” (institutia va purta mai multe nume, de-a lungul deceniilor)